乙肝的围产期传播及其阻断策略

哈佛大学医学院以色列医院肝病科 刘丹阳教授

引言

乙肝是一种对全球产生重大影响的疾病。世界卫生组织（WHO）估计乙肝病毒在全世界范围内感染了3亿5千万人，其中四分之三被感染者来自亚洲族群1。乙肝是引起进行性肝功能衰竭和肝癌的重要原因，其并发症在全球范围内（每年）导致大约一百万人丧生。在乙肝流行地区如亚洲和非洲，乙肝病毒感染常常发生在生命的早期，经由围产期母婴的垂直传播，或者经由同其他受感染人群接触引起的水平传播2。25%的慢性乙型肝炎归因于围产期的母婴传播。此外，对于那些血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）检测为高滴度的妇女，乙肝的围产期传播率会增加到接近90% 2。由于乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性同慢性乙肝病毒的复制能力密切相关，在HBeAg呈阳性的妇女中，围产期传播比率高达80-90%， 相对于HBeAg呈阴性的妇女人群，这一比例为10-20% 3。对妊娠妇女在怀孕期间进行普遍筛查是必不可少的。普检可以识别那些极可能将乙肝病毒传染给她们胎儿的孕妇。

免疫接种用于阻断乙肝的垂直传播

认识到围产期传播的重要作用以及对妊娠妇女进行筛查的必要性，下一个必然的问题就是如何最有效地阻断母亲和新生儿之间的病毒传播。当前，联邦疾病控制中心（Center for　Disease Control）发布的指南中针对母亲为乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性的新生儿推荐使用被动免疫（出生时注射乙肝免疫球蛋白 [HBIg]）和主动免疫（接种乙肝疫苗）相结合的主被动联合免疫方式。该指南提出，为阻断母亲-新生儿间乙肝病毒的传播4，应该在新生儿出生后12小时以内注射乙肝免疫球蛋白（200免疫单位[IU]，肌肉注射）。—另外注射全程乙肝病毒疫苗于身体对侧（第一剂应在出生48小时以内注射，常常同乙肝免疫球蛋白的注射同时进行）—乙肝免疫球蛋白会干扰活疫苗的效力，从而降低免疫能力；因此，活疫苗的注射应推迟到三个月之后。通常，这一免疫策略在阻断新生儿感染上能够发挥85-95%的效力。然而，处于病毒血症活跃期间的新生儿，垂直传播的危险性依然存在。一项针对705名母亲患有HBeAg-阳性慢性乙型肝炎的荷兰婴儿进行的荟萃分析显示，其中1.1%的婴儿在一岁的时候成为HBsAg携带者，尽管他们接受了免疫预防5。在这项分析中，产妇血清HBV DNA 水平是唯一同胎儿感染密切关联的因子。最近澳大利亚的一项研究包含了138例妊娠结局。该项研究得出了类似结论。即乙肝病毒的围产期垂直传播只限于HBeAg-阳性、HBV DNA 水平超过108 copies/ml的母亲6。乙肝也可以在产前阶段经胎盘宫内传播，特别是在HBeAg-阳性、高病毒血症的患者出现先兆早产或局部胎盘渗漏的情形下7，8。乙肝的宫内感染被认为是主被动联合免疫预防失败的重要原因8。

为阻断母婴传播，孕期进行乙肝治疗的安全性

在妊娠期间进行乙肝治疗，有关其安全性的数据较为有限（表格1）。拉米夫定（Lamivudine）、阿德福韦（Adefovir）、恩替卡韦（Entecavir）被美国食品药物管理局（US FDA）归类为C类妊娠药物，即动物实验显示该类药物具有致畸性和胚胎毒性效应，且未进行过合适的妊娠妇女对照研究。替诺福韦（Tenofovir）和特比夫定（Telbivudine）属于B 类药物，动物实验显示B类药物不具有致畸性，对畜胎发育不存在风险；或者虽动物实验显示该药物有副作用，但该副作用并未显现在对人类胚胎的危害上。有趣的是，作为艾滋病病毒（HIV）的治疗药物，拉米夫定（Lamivudine）被US FDA归类为B类药物。干扰素（Interferon）和聚乙二醇干扰素（Peginterferon）由于其抗增殖作用被视为禁忌药物 9。然而，有报告指出Peginterferon的意外受药者并无（不良）预后10。

多项研究显示在孕期末使用Lamivudine可以降低母婴传播的可能性：凡泽内沃德（van Zonneveld）及其同事在8位HBsAg-阳性孕妇妊娠的最后一个月为她们每天注射150mg Lamivudine11。对参与此项研究的所有婴儿进行乙肝病毒表面抗原（HBIg）和乙肝疫苗的免疫预防。围产期乙肝感染比例由对照组的7比25（28%）降低到Lamivudine组的1比8（12.5%）；在母亲和婴儿身上都未观察到副作用。徐（Xu）及合作者在其进行的一项多中心、随机双盲、安慰剂平行对照的研究中，以120名血清HBV DNA>1000 MEq/mL的妊娠妇女为样本。在孕期的最后8个星期将她们分为Lamivudine组和安慰剂对照组。两组婴儿出生后都及时接种HBIg和乙肝疫苗。第52周，婴儿HBsAg测试呈阳性的比例在Lamivudine组中明显低于对照组（18%相对于39%；P = .014）12。两组中接种后不良反应的发生比例相当。尽管Lamivudine对于减少乙肝垂直传播具有潜在疗效，在孕期施行抗病毒治疗仍然是颇具争议的。也就是说，这些评估Lamivudine孕期疗效的研究并没有足够的样本数和适当的对照组来明确地证明Lamivudine的有效性9。由于Tenofovir有导致骨质减少的副作用，应对在妊娠期和哺乳期使用Tenofovir进行进一步的评估9。类似的，对Telbivudine的使用也有争议，因为它有可能引发肌病。Lamivudine仍是妊娠晚期用于阻断乙肝病毒传播的治疗手段，对孕期Lamivudine作用的研究要远远多于其他药物13。抗逆转录酶药物妊娠登记处（Antiretroviral Pregnancy Registry, APR）2007年的报告显示，1888名在妊娠头三个月服用Lamivudine的孕妇，出生缺陷发生率为2.9%。3463名在妊娠中间三个月和最后三个月服用Lamivudine的孕妇， 其出生缺陷发生率为2.6% 13。这一比例同普通人群中3%的出生缺陷发生率相当14。APR的数据同时也显示，孕期头三个月内服用Tenofovir，存活新生儿的缺陷发生率为2.2%。 如果Tenofovir 引发的骨密度问题能够妥善地解决， 它应当是潜在的可以被考虑在妊娠期使用的药物。

母乳喂养的安全性

在二十世纪八十年代和九十年代，许多研究组反对患有慢性乙型肝炎的妇女进行母乳喂养。这一建议基于乙肝病毒可经由母乳传播的研究报告。但是，最近的证据显示，通过适当的免疫预防，母乳喂养并不会增加向婴儿传播乙肝病毒的风险。希尔（Hill）和同事们比较了101名母乳喂养和268名配方奶粉喂养的婴儿16。这些婴儿在出生时都接受了HBIg和全程乙肝疫苗接种。总的来说，只有101位母乳喂养婴儿中的0位和9位配方奶粉喂养婴儿（3%）在最初的乙肝病毒接种后表现出HBsAg-阳性（P = .063）。但是，HBeAg阳性会加强经由母乳而垂直感染的风险，其作用有待进一步评估。

摘要

—围产期传播是乙肝病毒感染的一个重要来源，特别是来自HBeAg呈阳性、高病毒血症的孕妇。

—大多数情况下，在新生儿出生后12个小时以内注射乙肝免疫球蛋白（HBIg）和乙肝病毒（HBV）疫苗可以阻断围产期乙肝传播。

—高HBV DNA的孕妇有可能将乙肝病毒传染给她们的婴儿，即使已对新生儿进行了主被动联合免疫（HBV疫苗和HBIg）。

—尽管人们对妊娠期间进行抗乙肝病毒治疗没有达成共识，但是在妊娠晚期对高病毒血症孕妇进行治疗可以减少乙肝围产期传播的风险。

—如果婴儿得到适当的免疫预防，母乳喂养不会增加乙肝垂直传播的风险，但是这一论断须由进一步研究加以证实。

（张震宇博士译自北美医学与科学 NAJMS Vol.2(4):127-129, Oct.2009） 参考文献请参阅www.najms.net 原文。